07增选院士最新JBC文章解析信号蛋白

　　

生物通报道：来自清华大学生物科学和生物工程系生物膜与膜工程国家重点实验室的研究人员以斑马鱼模型为基础，发现Dpr1作用Wnt信号途径的又一新机制：Dpr1能同时调控细胞质和细胞核中的Wnt信号途径。这一研究成果公布在《J Biol Chem.》上。

参与这一研究的包括陈烨光教授，07新进院士孟安明等，陈烨光教授曾在08年早期在人类肺细胞中检测了一种SARS病毒蛋白质，并发现这种蛋白质能与一种名为Smad3的细胞蛋白质相结合，从而提出SARS病毒的短期增殖导致了宿主肺部的长期损坏，这一研究也发表在JBC上。

孟安明教授早年毕业于西南农业大学，主要利用斑马鱼做模式动物，分离克隆Nodal和FGF信号通路的新的介导因子和调节因子，结合分子生物学、细胞生物学、遗传学等技术，研究它们在胚胎发育中的作用及其作用机制。

在这篇文章中，研究人员则主要针对Wnt信号途径进行了研究，他们证实Wnt信号途径的一个关键介导因子：Dapper（Dpr）能在细胞质和细胞核之间穿梭，从而提出Dpr1能同时调控细胞质和细胞核中的Wnt信号途径。

Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用，Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）。 由于Wnt/wg信号途径决定细胞命运，调节组织自我平衡和癌症的发生，因此近几年Wnt信号途径的作用机理研究已经发展成了一个热点。

Dapper (Dpr)是近期发现的信号调控分子，目前研究结果表明，爪蟾和斑马鱼等低等动物的Dpr在早期胚胎发育的多个过程中起重要作用，这些作用主要通过对 Wnt 和 Nodal/TGF-β 信号通路的负调控来完成。Wnt和TGF-β 信号通路在胚胎发育和疾病发生过程中起着非常重要的作用，因而 Dpr 可能是通过影响这些信号通路而参与生理、病理过程（生物通注）。

研究人员利用报告基因分析和体内斑马鱼胚胎分析，证明被迫定位于细胞核的Dpr1能对抗Wnt信号途径：与β-catenin，以及LEF1相互作用，扰乱复合物的形成，而且Dpr1能与组蛋白去乙酰化酶1相互作用，增强LEF1与去乙酰化酶1之间的作用。因此研究人员认为这说明Dpr1通过LEF1负调控了细胞核中Wnt信号途径的基本活性，从而得出结论：Dpr1能同时调控细胞质和细胞核中的Wnt信号途径。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Dapper1 is a nucleocytoplasmic shuttling protein that negatively modulates wnt signaling in the nucleus.

Wnt signaling, via the activation of the canonical beta-catenin and lymphoid enhancer factor (LEF)/T-cell factor pathway, plays an important role in embryogenesis and cancer development by regulating the expression of genes involved in cell proliferation, differentiation, and survival. Dapper (Dpr), as a Dishevelled interactor, has been suggested to modulate Wnt signaling by promoting Dishevelled degradation. Here, we provide evidence that Dpr1 shuttles between the cytoplasm and the nucleus. Although overexpressed Dpr1 was mainly found in the cytoplasm, endogenous Dpr1 was localized over the cell, and Wnt1 induced its nuclear export. Treatment with leptomycin B induced nuclear accumulation of both endogenous and overexpressed Dpr1. We further identified the nuclear localization signal and the nuclear export signal within Dpr1. Using reporter assay and in vivo zebrafish embryo assay, we demonstrated that the forced nuclearly localized Dpr1 possessed the ability to antagonize Wnt signaling. Dpr1 interacted with beta-catenin and LEF1 and disrupted their complex formation. Furthermore, Dpr1 could associate with histone deacetylase 1 (HDAC1) and enhance the LEF1-HDAC1 interaction. Together, our findings suggest that Dpr1 negatively modulates the basal activity of Wnt/beta-catenin signaling in the nucleus by keeping LEF1 in the repressive state. Thus, Dpr1 controls Wnt/beta-catenin signaling in both the cytoplasm and the nucleus.